เนื้อเรื่องในซีรีส์มาครอสฟรอนเทียร์นั้น เริ่มในปี ค.ศ. 2059 เป็นเวลาหลังจากเนื้อเรื่องในซีรีส์ มาครอสเซเว่น 14 ปี โดยที่เรื่องนี้จะเกี่ยวข้องกับกองยานอาณานิคมของ New UN Spacy (N.U.N.S.) ลำใหม่ที่ชื่อว่า มาครอสฟรอนเทียร์ และการปรากฏตัวของเครื่องบินรบวาริเอเบิล (Variable Fighter) รุ่นทดสอบ วีเอฟ-25 (VF-25) ของบริษัท S.M.S. ซึ่งเป็นบริษัททางการทหารของเอกชน